近日，《国家癌症中心杂志》（JNCC）发布了我国最新癌症报告——2016年中国癌症发病率和死亡率（Cancer Incidence and Mortality in China，2016）[1]，数据显示，胃癌在我国新发癌症和癌症致死中均位居第三位。我国胃癌患者大多数在确诊时已为晚期，严重影响了患者的生存率。免疫治疗的蓬勃发展为晚期胃癌治疗带来了希望的曙光。本期分享1例晚期胃癌伴肺转移病例，患者接受化疗治疗后病情进展，随后增加免疫治疗逆转了化疗耐药，5周期后达到病理完全缓解（CR），为患者带来了生存获益。 张吉成 教授 陕西省肿瘤医院普外科主任医师、普外科副主任 外科学博士、硕士生导师、副教授 擅长肝胆胰外科手术和胃癌大肠癌腔镜手术 手术特点：解剖清晰、膜层次、出血很少、精准规范 近几年完成疑难复杂、重大特大手术上百例 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员 中国医药教育协会腹部肿瘤规范化培训陕西基地副主任委员 陕西省医师协会胃肠外科医师分会常委 陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委 陕西省抗癌协会胃部肿瘤专业委员会常委 朱金祥 医师 陕西省肿瘤医院普外科主治医师 毕业于西安交通大学肿瘤外科学专业，肿瘤学硕士 擅长消化道常见肿瘤的靶向和免疫治疗 陕西省抗癌协会胃癌青年协会委员 陕西省性学会乳腺专业委员会委员 陕西省抗癌协会腹膜后肿瘤与转移复发性肝癌委员会委员 陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员 一般资料：患者男性，62岁。 主诉：进食后哽噎10月，胃癌穿孔术后8月，肺转移5月。 现病史：患者10月前无明显诱因出现进食后哽噎，进食干硬食物时明显，未予重视。8月前突发腹痛，就诊于当地医院，诊断“胃穿孔”。急诊行胃穿孔修补术，术中探查发现“胃食管结合部胃底可见一6×5×3cm大小肿瘤，肿瘤边缘可见一0.5cm穿孔，胃底局部肿瘤与胰腺界线不清”。外院CT检查提示“进展期胃癌，脾脏低密度灶，转移待排”。 既往史：糖尿病病史6年，口服二甲双胍及格列吡嗪治疗。 个人史及家族史：无特殊。 体格检查：ECOG评分1分，腹部可见陈旧术痕。 辅助检查： 胃镜（2021年7月26日）：胃食管结合部、胃食管结合部下、胃体中上部小弯及前后壁粘膜广泛隆起肿胀，表面粗糙糜烂，覆污苔，质脆，可见自发渗血，胃腔蠕动差， 病理（2021年7月26日）：“胃”腺癌Ⅱ级。免疫组化结果：CKpan（+），HER-2（1+），Ki67（50%），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），BER-EP4（+） 原位杂交结果：EBER（-）。 上消化道造影（2021年7月22日）：食道下段至胃食管结合部管腔狭窄，粘膜破坏，蠕动消失，可见不规则充盈缺损，周围见软组织块影不明显，胃泡缩小，病变侵及胃底胃食管结合部。如图2所示。 图2 治疗前上消化道造影 胸腹部CT（2021年8月25日）：左下肺结节，胃食管结合部胃底区及胃小弯侧胃壁增厚，肝胃间隙及腹膜后多发小淋巴结。脾内多发低密度影。胆囊结石？ 诊断：1、胃食管结合部胃底癌 cT4N0Mx 肺转移？；2、左下肺结节；3、2型糖尿病。 第一阶段：化疗 治疗方案：患者于2021年7月至2021年10月给予FLOT方案（多西他赛150mg+奥沙利铂88mg+氟尿嘧啶4.25g）治疗4周期。 影像学及疗效评价：患者于治疗4周期后复查胸腹部CT，见胃部病灶与前片（2021年8月25日）对比无显著变化。左下肺结节增多，同时新发结节，考虑肺转移瘤，提示肺转移进展。如图3所示。疗效评价为疾病进展（PD）。 治疗方案：患者于2021年10月至2022年3月给予替雷利珠单抗联合SOX方案治疗（奥沙利铂240mg+替吉奥60mg d1-14），共5周期。 影像学及疗效评价：患者于治疗2周期后复查胸腹部CT，见肺转移瘤及胃部病灶缩小。疗效评价为部分缓解（PR）。继续原方案治疗3周期后，再次行胸腹部CT检查，见肺转移模糊、胃部病灶不明显。如图4所示。疗效评价为完全缓解（CR）。 图4一线治疗4周期后、二线治疗2周期及5周期后CT对比 胃镜（2022年3月9日）：胃食管结合部：交界线距门齿约39cm，交界线暴露不清，距门齿约40-48cm胃食管结合部至胃底及胃体上小弯及后壁见不规则凹陷性改变，表面覆白苔，周围粘膜充血、水肿，组织质韧。如图5所示。 图5 二线治疗5周期后复查胃镜 病理（2022年3月15日）：“胃”粘膜慢性炎伴上皮内瘤变低级别及局灶间质粘液变性。免疫组化：CKpan(-)、Ki67(灶+)、LCA(-) 。 安全性评价：无明显不良反应。 本例患者为老年男性，诊断为胃食管结合部胃底低分化腺癌伴肺转移，免疫组化HER-2（1+）、四个常见的错配修复基因蛋白均阳性表达。由于患者无明显化疗禁忌症，一线治疗给予FLOT方案化疗。4周期后复查CT发现肺转移进展，疗效评价为PD。第二阶段治疗改用替雷利珠单抗联合SOX方案，2周期后复查CT见肺转移瘤及胃部病灶缩小，疗效评价为PR。继续该方案治疗3周期后，复查CT见肺转移模糊，胃壁基本正常，复查胃镜提示胃癌治疗后改变，慢性萎缩性胃炎，疗效评价为CR。治疗期间未见明显不良反应。 本例患者为老年男性，诊断为胃食管结合部胃底低分化腺癌伴肺转移。综合分析后一线治疗采用了FLOT方案，即奥沙利铂+多西他赛+氟尿嘧啶三药化疗。遗憾的是，在完成4周期治疗后，患者出现了新发的肺部结节，影像学评估提示病情进展，一线治疗宣告失败。既往晚期胃癌患者一线三药化疗失败后，病情往往会出现快速进展，严重危及生命。而后续治疗的药物选择却十分有限，伊利替康可能是唯一选择，雷莫芦单抗药物则不可及，许多患者失去了治疗的机会。免疫治疗的出现，有望为这类患者带来新的曙光。 近年来，随着临床研究的逐渐深入，免疫治疗在晚期胃癌患者中的显著疗效被逐渐发现和证实。CheckMate-649、KEYNOTE-811开启了晚期胃癌一线免疫治疗的新时代。替雷利珠单抗是我国自主研发的免疫治疗领域的PD-1单抗。相较于进口PD-1单抗，其价格优势明显，同时还具有独特的结构性优势。替雷利珠单抗通过对Fc段的改造，最大限度消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）。在解除T细胞的免疫抑制的同时，最大程度保留效应性T细胞数量及功能，增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生，减少了对治疗的不良影响[2]。此外，替雷利珠单抗具有更高的PD-1亲和力、更加缓慢的解离速率以及更长的半衰期，可以使替雷利珠单抗能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[3]。 II期RATIONALE 205研究[4]共纳入了15例局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，给予替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨方案一线治疗，中位随访15.4个月中位总生存期（OS）仍未达到，显示出持久的生存获益趋势。后续开展的III期RATIONALE 305研究再次确证了替雷利珠单抗在晚期胃癌一线治疗的确切疗效和良好的安全性，中期结果分析中PD-L1阳性表达人群率先到达主要终点，获得阳性结果。随着随访期的延长，研究全人群结果也令人期待。 当前，免疫治疗已成为晚期胃癌的一线治疗基石，回首该例患者的诊疗经过，在一线化疗耐药后，选择了替雷利珠单抗联合SOX化疗方案，5个周期即为患者带来了CR的显著疗效，且治疗期间耐受性良好，未出现明显不良反应。结合上述循证医学证据，我们不禁会思考，若更早使用免疫治疗有望更早为患者带来临床获益。期待未来替雷利珠单抗及其循证医学证据为胃癌治疗格局注入新动能，为广大胃癌患者带来新希望。 参考文献： [1]R. Zheng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center,https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002 [2]Zhang T，et al. Cancer Immunol Immunother，2018，67（7）:1079-1090. [3]Yuan Hong，et al. FEBS Open Bio，2021，11（3）:782-792. [4] Jianming Xu, et al.Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-lineTreatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma,Clin Cancer Res . 2020 Jun 19;clincanres.3561.2019.病例基本信息
治疗经过
图3 一线化疗期间CT动态变化第二阶段：免疫联合化疗
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